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今天我们就谈耐药

耐药的那些事

目前,抗生素耐药(antimicrobial resistance,AMR)是全球面临的重大公共卫生问题之一。艾滋病病毒(HIV)耐药问题也日益严重,也逐渐成为了艾滋病防治的主要障碍之一。

目前,高效联合抗病毒疗法(HAART)已经在全球治疗了1950万HIV感染者和艾滋病病人,取得了巨大的成就,但是,随着治疗的普及,每年有数百万HIV感染者开始并长期保持抗病毒治疗。但是另一方面,这种普遍的抗病毒治疗可能会伴随着着耐药毒株的产生和传播的风险。

第一种抗HIV药物齐多夫定 (AZT)被批准用于临床抗病毒治疗(1987年)后不久,接受治疗的病人就发生了广泛的耐药,从此开启了对HIV耐药的研究和监测。

 

原发耐药与继发耐药

继发性耐药

继发性耐药又名获得性耐药(ADR) 指的是接受抗病毒治疗的病人在使用抗病毒药物中,由于病毒复制而发生的HIV基因突变存活并进而导致的耐药。

 

原发性耐药

在原发性耐药中,分为治疗前耐药与传播性耐药

治疗前耐药(PDR)指的是在未接触过抗病毒药物的病人、之前暴露过抗病毒药物的病人或之前治疗过的病人,初始或再次治疗前检测到的耐药。治疗前耐药(PDR)也可能是在感染之前暴露于抗病毒药物(如母婴阻断、暴露前预防、暴露后预防、病毒性肝炎药物等)而获得的。

 

传播性耐药(TDR)指的是在从未接触过抗病毒药物的病人检测到的耐药,也就是被耐药病毒株感染,是原发性耐药的主要原因。

 

耐药株如何产生的

在治疗开始之前感染了没有耐药突变的HIV毒株,随着时间的推移,HIV病毒因其为RNA病毒的遗传因子不稳定性,繁殖迅猛,以及逆转录完成后难根除的性质。在抗病毒药物大浪淘沙下,成百上千万的HIV前赴后继地死去,总有一两个幸运儿,在药物的洗礼中活了下去,存活下来的病毒再去攻击其他CD4细胞,进而导致在体内苟且偷生的病毒找准时机揭竿而起,引起耐药。

这也是为什么抗病毒治疗通常需要多种药物同时服用的原因,一种药物耐药了,另一种药物可以及时有效找到耐药的毒株并消灭。同时产生对多种药物耐受突变的可能性较低,若潜伏病毒库水平较低,耐药更不可能发生。

但是假如依从性并不是那么好,因HIV繁殖的快速性,极小的可能性可能会因为抗病毒治疗不佳,潜伏的病毒库快速激活、繁殖。快速的繁殖速度产生大量的变异,用数量去寻找药物的的漏洞。所以,基线病毒载量越低(发现感染状态越早),病毒库水平越低,耐药越难发生。定期检测,早发现,早治疗,是预防耐药发生的最重要的方法。

服药依从性较差包括中断、误服、漏服以及延迟服药。不过,随着时代的发展,耐药发生危险最大的依从性从1996—2010年的60%〜< 80%转变为2011—2014年的<40%,这是由于药物的效果越来越强,中等依从性就足以使病毒得到完全抑制。
(该吃药就吃,别去赌,药物的发展只是让偶尔漏服药的不必面对较大的耐药风险,然而,还是不要轻易尝试)

血药浓度波动也可能造成耐药。某些食物、药物可能引起血药浓度大幅波动,如抑酸剂(达喜、铝镁钾)、西柚、丑柑,这些食物或者药物尽量少使用或与抗病毒药物错峰6小时以上使用。对一些携带者特别是初治感染者来说,药物不良反应导致的呕吐也会影响血药浓度,在服药后2小时内若发生呕吐,尽量补服一剂药。

 

应对HIV耐药

为有效遏制HIV耐药,WHO提出了全球行动计划 (2017—2021),呼吁各国积极行动、广泛合作,有效预防和 控制HIV耐药,确保实现到2030年终结艾滋病流行的目标。

定期进行病毒载量检测,及时发现治疗失败病毒载量是反映病毒抑制效果的指标,抗病毒治疗后定期检测病毒载量,能够及时发现病毒学失败,对病毒抑制失败的携带者应及时更换治疗方案,以防止耐药突变的出现和积累,在发现耐药后,保证用药依从性干预以预防更多耐药突变的出现,同时在病毒抑制前勿与他人发生无保护性行为,防止耐药株的传播。

 

中国的HIV耐药现状

中国HIV/AIDS人群HIV感染率处在低流行率水平,但是HIV病毒原发总耐药率在2015年已达到4.7%,已接近WHO提出的5%中度耐药警戒线,中南及西南地区整体耐药率已经超过该警戒线。

中国未接受抗病毒治疗的HIV/AIDS人群HIV原发整体耐药率、非核苷类反转录酶抑制剂(NNRTI)耐药率、核苷类反转录酶抑制剂(NRTI)耐药率、蛋白酶抑制剂(PI)耐药率分别为4.7%、2.3%、1.8%、1.4%。

中国HIV耐药情况不容乐观。而在某些地区,耐药株存在已经相当普遍。如重庆在2014-2017年的耐药比例分别为7.0%、8.0%、9.1%、12.5%,在2017年传播性耐药突变检出率达9.5%(原发性耐药)。

因此在确诊后,或长时间无法达到病载测不出(通常为开始治疗后的6月)的时候,进行耐药测试是很有必要的。

 

参考文献

邓仁麂 , 何静 , 刘奉凤 , et al. 重庆市新确证HIV-1感染者传播性耐药突变研究[J]. 第三军医大学学报, 2018.

周全华, 凌华, 邢辉, et al. 重庆市HIV-1耐药警戒线调查[J]. 现代预防医学, 2013, 40(20):3860-3862.

抗病毒治疗患者HIV耐药发生的研究进展[J]. 左中宝,邢辉.  传染病信息. 2015(06)

Impact of HIV drug resistance on virologic and immunologic failure and mortality in a cohort of patients on antiretroviral therapy in China[J] . Lingjie Liao,Hui Xing,Bin Su,Zhe Wang,Yuhua Ruan,Xia Wang,Zhendong Liu,Yanan Lu,Shimei Yang,Quanbi Zhao,Sten H. Vermund,Ray Y. Chen,Yiming Shao.  AIDS . 2013 (11)

Detection of HIV drug resistance during antiretroviral treatment and clinical progression in a large European cohort study[J] . Alessandro Cozzi-Lepri,Andrew N Phillips,Bonaventura Clotet,Amanda Mocroft,Lidia Ruiz,Ole Kirk,Adriano Lazzarin,Alicja Wiercinska-Drapalo,Anders Karlsson,Jens D Lundgren.  AIDS . 2008 (16)