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艾滋病治愈离我们还有多远

HIV病毒库是目前鸡尾酒疗法无法根治艾滋病的主要障碍之一,是携带者不能停药的原因,也是目前国际艾滋病领域研究的热点和难点。

时至今日,国内外对HIV病毒库的形成机制及可能的清除措施进行了大量探索。

艾滋病的功能性治愈是指:病毒并没有被完全清除,但即便不接受抗 HIV治疗,数年内机体免疫功能正常,用常规方法在血液中也检测不到病毒。

鸡尾酒疗法在治疗HIV上已经取得了巨大的成功,阻止艾滋病的发展,使携带者到寿命能不被HIV所影响。但是,目前到治疗手段,患者需要终生服药,终生服药虽然在“四免一关怀“的政策下并不会带来太多到经济负担,但是、药物的不良反应及药物之间的相互作用等,对患者的生活质量及健康带来了较大的影响。

 

HIV病毒库形成的机制

治疗HIV及时病载量测不出不能停药的主要原因就是 HIV病毒库的存在。

HIV病毒库的半衰期非常长,有报道认为是44个月,也有报道认为更长。HIV病毒库长期处于”休眠”状态。

目前大多数学者认为,HIV病毒库主要以整合的形式存在于静止的记忆CD4+ T淋巴细胞(简称CD4细胞)中,少量存在于幼稚CD4细胞中。对于骨髓细胞是否是 HIV潜伏的靶标目前仍存在争议。有多种机制导致了HIV的潜伏,已确定的 HIV潜伏及维持的机制主要包括:

(1)HIVDNA整合位点影响转录水平;

(2)表观遗传的一些特征导致转录沉默;

(3)细胞转录因子的缺乏;

(4)病毒转录的不完全;

(5)转录在细胞核内滞留;

(6)一些MiRNA对病毒蛋白翻译的限制等。

 

HIV的潜伏

HIV的潜伏是被多种转录限制因素所控制的,并且具体是哪种因素在其中起作用也无法具体说明

目前对于潜伏HIV的形成时间尚无定论,有些报道认为感染48小时内即可潜伏,另有报道认为感染7天内形成潜伏。

研究发现,即使在长期用药的情况下,潜伏库也会不断更新。为什么这么低水平的病毒复制也可形成HIV的潜伏,仍是未解之谜。

对于清除潜伏 HIV的目前的研究方向主要是基于病毒库这个理论,即激活潜伏的HIV,然后再通过药物杀灭病毒的治疗策略。研究表明,包括组蛋白去乙酰酶抑制剂(HDACis)在内的一些激活剂可成功诱导潜伏HIV的激活,然而,虽然能够激活潜伏 HIV,并且激活的同时就使用了抗病毒药物,但这些”激活再杀死”的措施并没有解决潜伏的HIV。

目前仍然不能确定”激活再杀死”措施清除潜伏 HIV的失败的具体原因,可能是由于激活不充分也可能是激活的病毒没有被清除所致。

如今目前对HIV潜伏机制的研究其实还是远远不够。

 

HlV-1病毒库与免疫应答

 HIV感染导致长期的免疫系统紊乱

如果不经过治疗,HIV会对大多数患者免疫系统造成不可逆损害。及时有效的治疗能够部分纠正免疫异常,但持续的炎症及免疫紊乱状态仍可能长期存在。即使在长期治疗之后,HIV感染者的机体免疫系统仍会表现为出慢性低水平炎症反应。

HIV潜伏的免疫细胞

经过长期治疗后,HIV主要以潜伏形式存在于记忆CD4细胞中。最近的研究表明,滤泡辅助性 T细胞(Tfh)有可能是 HIV潜伏的重要靶标。目前还不能完全确定HIV潜伏的CD4细胞亚群,HIV是否潜伏在抗原递呈细胞中,潜伏HIV是否在所有 CD4细胞亚群中都存在,包括 T 调节细胞(Treg),TH1、TH2、TH17和TFH细胞。

这些都还需要进一步研究。

HIV潜伏的组织

研究发现,HIV潜伏的组织主要为一些药物不易进入的组织,如脾、脑、生殖道和胸腺等。但是一些药物能够进入的组织,由于组织致密等原因也是HIV潜伏的重要场所,如淋巴结及内脏等。

寻找HIV功能性治愈的免疫措施

大多数针对潜伏HIV治愈的免疫策略,是寻求通过提高或增加T细胞、抗体、NK细胞或巨噬细胞的功能来进行的。目前有报道指出,HIV特异的细胞毒性T细胞(CTL)具有清除潜伏HIV的作用。通过提高HIV特异的CTL功能来清除潜伏HIV仍然是免疫策略中优先考虑的措施。广谱中和抗体对清除潜伏HIV可起到一定作用。研发能够激活潜伏HIV同时能够识别和消灭产毒细胞的双向抗体,以期消灭潜伏HIV的治疗方式正在进行临床前实验。另有一些科学家研制通过针对T细胞稳态的免疫疗法,旨在反转慢性炎症,以期达到功能性治愈目的的一些措施。包括:

(1)减少T细胞增殖;

(2)减少病毒增殖及新的靶细胞产生,进而减少HIV潜伏细胞的产生;

(3)对一些因子的阻断或增强一些因子的作用。其中的一些方法最近已经在非人类灵长类动物模型中证实是有效的。

最近研究表明,通过对HIV感染急性期进行治疗并在随后停止治疗,可使得一些个体进入长期病毒载量无法检出行列。所以,即使高危后超过了72小时,仍然建议有条件的可以使用阻断措施。

 

细胞治疗与功能性治愈

由于众所周知的全球第一个HIV临床治愈的”柏林病人”,该病人接受了CCR5缺陷型干细胞移植后,停药数年后,其外周血、淋巴组织及其他所有组织中的HIV DNA及RNA,均检测不到。

此病人体内也几乎不存在针对HIV的免疫反应,柏林病人是目前唯一的一位HIV临床治愈的病人。由于这例病人的治愈,激起了研究者们期望通过改造干细胞使其CCR5功能缺陷达到功能性治愈目的的兴趣。目前探讨的针对艾滋病功能性治愈的细胞疗法主要有以下几种:

骨髓干细胞移植治疗

一直以来,到底是什么导致了该”柏林病人”达到功能性治愈存在激烈的争论。是强烈的预处理方案,包括全身放疗、免疫抑制环孢素A及CD3+T细胞耗竭消除了HIV潜伏库,又或者是移植了CCR5-/- 的干细胞,类似的结果在野生型的同种异体干细胞移植过程中是否能够重复,后面的这种可能性得到了证实。

有报道两例CCR5Δ32杂合子病人(“波士顿病人”),移植了野生型的干细胞后,在病人的外周血中持续检测不到 HIVDNA及HIVRNA。虽然病人移植后也进行了治疗,但后来病人停药后病毒反弹时间已大幅推迟。

基因工程修饰的干细胞治疗

迄今为止大多数的HIV基因治疗都基于病人自身(同源)细胞的基因工程修饰,来获得HIV抵抗性,或通过移除CCR5或引入能够编码抗HIV蛋白的基因来实现对HIV的清除。

间充质干细胞治疗

间充质干细胞具有明显的恢复免疫细胞、胸腺功能及消除炎症反应的作用,是否 MSC具有降低潜伏HIV的作用值得进一步研究。

细胞治疗存在的挑战

到目前为止,干细胞移植在治愈HIV中的应用还都有一些局限性,同种异体干细胞移植需要配型,并且仅限于用于合并血液系统肿瘤患者;自体基因修饰干细胞移植存在基因改造效率低、植入存活时间短等问题。

对于HIV感染病人干细胞移植的安全性问题,世界范围内针对CD4细胞或干细胞进行CCR5基因改造回输的临床试验,只有少数报道有轻微的并发症,并且能够看到病毒的降低及免疫的恢复。但关于此类治疗方法的长期影响及安全性还需要更多的随访观察。与野生型干细胞移植相比,改造的CCR5干细胞移植在抗病毒及免疫恢复上没有表现出明显的优势,而且基因修饰细胞的比例只占机体细胞总量的少数。

 

艾滋病治愈之路

能使多数HIV感染病人真正达到功能性治愈还需要一些时间,功能性治愈仍面临很多挑战。

通过以下环节期望能够逐步达到功能性治愈的目的。

  • 首先,应用鸡尾酒疗法抑制 HIV的复制,针对此环节,已经有多种药物,并且取得很好的效果。
  • 其次,通过抗感染治疗及免疫手段纠正机体的免疫低下及各种并发症,HIV感染早期治疗及抗生素的应用等对于恢复免疫及合并感染具有很好的预防及治疗作用。但很多情况下,免疫低下并不能完全纠正,需要探索一些新的治疗方法,包括免疫手段及细胞治疗等。
  • 再者,纠正机体的免疫紊乱及免疫失衡,同时清除 HIV病毒库。

但是目前对于HIV病毒库,尚无有效的清除措施,这就是目前实现HIV治愈的难点所在。

我们距离HIV的治愈,目前还差一个病毒库。